알츠하이머 뇌에서 줄어든 펩타이드, 보충하자 타우 병변 감소

미국 UC샌디에이고와 샌디에이고 보훈의료원 연구팀이 알츠하이머 환자의 뇌에서 카테스타틴이라는 펩타이드가 줄어 있고, 이를 생쥐에 보충하면 타우 단백질 병변과 기억력 저하가 완화된다는 결과를 9월 21일 《Molecular Therapy》에 발표했습니다(지난 자료·원공개 09/21).

사람 뇌와 생쥐에서 본 것

카테스타틴은 신경전달물질의 저장과 분비에 관여하는 단백질 크로모그라닌 A에서 잘려 나오는 짧은 펩타이드입니다. 아드레날린(에피네프린) 같은 스트레스 호르몬의 분비를 강하게 억제하고, 인슐린 민감도를 높이며 혈압을 낮추는 것으로 알려져 있습니다.

연구팀은 사후에 기증된 뇌 조직에서 카테스타틴 양부터 재었습니다. 알츠하이머 말기(브락 6단계) 16명의 전전두엽과 해마 부위에서는 병변이 거의 없는 14명보다 카테스타틴이 뚜렷하게 적었고, 수치가 낮을수록 생전 인지기능 검사 점수도 낮았습니다. 피질기저핵 변성과 진행성 핵상마비 같은 다른 타우 질환의 뇌에서도 같은 경향이 나왔습니다.

동물 실험에는 타우 병변이 생기도록 만든 PS19 생쥐를 썼습니다. 연구팀이 1월 공개한 사전공개본에 따르면, 병변이 나타나기 시작하는 생후 5개월부터 9.5개월까지 체중 1그램당 0.5마이크로그램의 카테스타틴을 주 3회 복강에 주사했고 암수를 1대 1로 넣었습니다. 치료받지 않은 PS19 생쥐는 정상 생쥐보다 해마의 치아이랑과 CA1 세포층이 각각 약 25%, 37% 얇았는데, 카테스타틴을 맞은 쪽은 이 두께가 약 42%, 46% 두꺼웠습니다. 병적인 타우와 신경교세포의 염증 반응이 줄었고, Y자 미로의 공간 기억 검사와 악력, 회전 막대 위 걷기, 둥지 만들기 성적도 좋아졌습니다. 아밀로이드 판이 쌓이는 5xFAD 생쥐에서는 판의 양과 뇌 염증이 함께 줄었습니다.

스트레스 호르몬에서 타우로 이어지는 경로

타우는 신경세포의 뼈대인 미세소관을 붙잡아 주는 단백질입니다. 여기에 인산기가 지나치게 많이 붙으면 뼈대에서 떨어져 나와 서로 엉기고, 이 덩어리가 신경세포를 상하게 합니다. 인산기를 붙이는 효소 가운데 하나가 PKA입니다.

연구팀은 두 종류의 모델 생쥐 모두에서 카테스타틴이 에피네프린 수치를 낮추고, 그 아래 단계인 PKA의 과활성을 억눌렀다고 보고했습니다. 에피네프린이 신경세포의 아드레날린 수용체에 붙으면 세포 안에서 PKA가 켜지고, PKA가 타우에 인산기를 붙이는 순서입니다. 카테스타틴은 이 연쇄의 첫 단계를 막는 셈입니다. UC샌디에이고 발표를 전한 뉴로사이언스뉴스에서 책임저자 수실 마하타는 신경퇴행성 질환이 단백질 응집과 염증, 세포 기능 저하가 서로 얽힌 문제라고 설명했습니다.

약으로 쓸 수 있는지와 직결되는 수치도 있습니다. 복강에 주사한 카테스타틴은 혈액에서 반감기가 약 1.28시간으로 짧았지만, 뇌 안의 누적 노출량이 혈액보다 약 1.7배 많아 뇌로 잘 들어간 것으로 나타났습니다. 펩타이드 약은 혈액뇌장벽을 넘기 어려운 경우가 많아 이 점이 의미가 있습니다.

생쥐 실험과 이해관계

결과는 모두 생쥐와 배양 세포에서 나왔고, 사람 자료는 사후 뇌 조직의 상관관계라 카테스타틴 감소가 병의 원인인지 결과인지는 가리지 못합니다. 연구팀도 장기 안전성과 적정 용량, 임상 효과를 아직 확인해야 한다고 밝혔습니다. 노화 연구 블로그 파이트에이징은 이 펩타이드가 타우 병변을 줄이기는 하지만 없애지는 못한다며 완치를 기대하기는 어렵다고 평가했습니다.

이해관계도 밝혀 두어야 합니다. 논문의 이해충돌 고지에 따르면 마하타는 크로모그라닌 A 기반 치료제를 개발하는 CgA 테라퓨티컬스의 창업자이고, 마하타와 주저자 수보르노 자티는 관련 특허의 발명자로 올라 있습니다. 생쥐 실험의 세부 수치는 사전공개본 기준이며 심사를 거친 최종본에서 바뀌었을 수 있습니다.

관점

이 연구에서 눈여겨볼 대목은 타우를 직접 없애는 대신 타우에 인산기가 붙도록 만드는 상류의 스트레스 신호를 낮추는 접근이라는 점입니다. 아밀로이드를 치우는 항체약은 이미 시장에 나왔지만 타우를 겨냥한 치료는 아직 뚜렷한 성과가 없고, 몸 안에서 원래 만들어지는 펩타이드를 보충하는 방식은 타우 쪽 치료 후보에 성격이 다른 선택지를 하나 더합니다.

다음으로 확인해야 할 것은 사람의 혈액 수치입니다. 생쥐에서는 뇌뿐 아니라 혈장에서도 카테스타틴이 줄어 있었는데, 사람에게서도 같은 현상이 확인된다면 보충이 필요한 환자를 피 검사로 고르는 시험 설계가 가능해집니다. 반감기가 짧아 주 3회 주사가 필요했다는 점은 약물 형태를 바꾸는 개량 연구가 뒤따라야 함을 보여 줍니다.

글 오레놀 대덕