AI가 표적을 고른 폐섬유증 약, 노화 지표도 낮췄습니다

인공지능으로 표적을 찾아 만든 폐섬유증 치료 후보물질 렌토서팁이 임상 참가자의 혈액에서 생물학적 나이 지표를 낮췄다는 분석이 9월 7일 네이처 바이오테크놀로지에 실렸습니다. 서로 다른 연구팀이 만든 여섯 개의 지표가 모두 같은 방향을 가리켰습니다.

무엇을 측정했나

이번 분석은 인실리코 메디슨이 진행한 임상 2상a 시험의 혈액 검체를 다시 들여다본 것입니다. 참가자는 특발성 폐섬유증 환자 42명이며, 참가자들은 30mg을 하루 두 번 먹는 군과 60mg을 하루 한 번 먹는 군, 위약군으로 나뉘었습니다. 연구진은 12주 동안 혈액을 반복해 채취해 혈청 단백질 2,841종의 양을 측정했습니다.

그 자료를 하버드 의대의 프로트에이지, 옥스퍼드의 오건에이지 등 여섯 가지 단백체 노화 시계에 넣어 각각 생물학적 나이를 계산했습니다. 투약 4주 시점에서 30mg 하루 두 번 투여군의 값이 대부분의 시계에서 3년에서 4년 낮아졌고, 일부 모델에서는 6년까지 내려갔습니다. 폐 기능 지표도 함께 발표됐습니다. 60mg 투여군의 노력성 폐활량은 12주 동안 98.4mL 늘었고 위약군은 20.3mL 줄었습니다.

약이 만들어진 순서와 시계가 읽는 것

렌토서팁의 표적은 TNIK이라는 효소입니다. 세포 안에서 신호를 중계하는 단백질로, 섬유화 과정에서 세포가 결합조직을 과하게 만들어 내도록 밀어붙이는 경로에 관여합니다. 특발성 폐섬유증은 폐 조직이 굳어 산소를 받아들이는 면적이 줄어드는 병이고, 이 경로를 막으면 굳는 속도가 느려집니다.

인실리코는 이 표적을 자사의 표적 발굴 플랫폼으로 골랐고, 그 과정에서 섬유증 자료와 노화 생물학 자료를 함께 놓고 봤다고 밝혔습니다. TNIK은 노화의 특징으로 꼽히는 항목 가운데 여럿에서 높은 점수를 받았습니다. 렌토서팁은 생성형 인공지능으로 발굴해 개발한 후보물질 가운데 가장 멀리 온 사례로, 현재 중국에서 특발성 폐섬유증 적응증으로 3상 시험이 진행 중입니다.

단백체 노화 시계란 혈액 속 단백질 수천 종의 양을 한꺼번에 재고, 그 조합이 나이대별로 어떻게 달라지는지를 미리 학습해 둔 계산 모델입니다. 사람의 검체를 넣으면 몇 살처럼 보이는지를 내놓습니다. 단백질은 몸이 지금 만들고 있는 물질이라 약을 쓰면 몇 주 안에도 양이 달라질 수 있습니다.

2013년 노벨 화학상을 받은 마이클 레빗은 발표 자료에서 "설득력이 있는 것은 효과의 크기가 아니라 모델들이 서로 일치했다는 사실"이라며 이 모델들은 사용하는 특징도 학습 데이터도 서로 공유하지 않는다고 설명했습니다.

연구진이 밝힌 한계

연구진이 먼저 짚은 문제는 노화가 느려진 것과 폐가 나아진 것을 이번 자료로는 갈라낼 수 없다는 점입니다. 폐 기능이 좋아지면 염증 관련 단백질이 함께 내려가고, 그 변화가 시계 값에도 반영됩니다. 약이 노화 자체에 작용했는지를 확인하려면 병이 없는 사람을 대상으로 한 대조 시험이 필요하다고 연구진은 밝혔습니다.

규모도 작습니다. 참가자 42명은 약의 안전성과 초기 신호를 보는 단계에 맞춰 설계된 숫자이며, 지표의 변화를 목적으로 설계된 시험이 아닙니다. 시계 값이 내려간 것이 실제로 더 오래 산다는 뜻인지는 이번 연구를 포함해 아직 답이 나오지 않은 질문입니다.

분석을 주도한 인실리코는 이 약의 개발사입니다. 다만 사용된 여섯 개의 시계 가운데 대부분은 외부 연구팀이 독립적으로 만들어 발표해 둔 모델이고, 이 점이 회사가 유리한 지표를 골라 썼을 가능성을 줄입니다.

표적을 고른 판단이 시험대에 오릅니다

이번 발표에서 눈여겨볼 대목은 숫자보다 순서입니다. 그동안 노화 개입 연구는 다른 목적으로 만들어진 약을 가져다 노화 지표에 대어 보는 방식이 많았습니다. 메트포르민과 라파마이신이 그렇게 쓰였습니다. 렌토서팁은 표적을 고르는 단계에서 노화 생물학 자료를 함께 놓고 골랐고, 그 뒤에 노화 지표로 확인하는 순서를 밟았습니다.

국내 제약사들도 AI 신약 플랫폼을 갖추고 있지만 대부분은 이미 알려진 표적에 맞는 후보물질을 빨리 도출하는 단계에 있습니다. 분자를 설계하는 일은 여러 회사가 이미 하고 있고, 갈리는 지점은 그 앞의 표적 선정입니다. 렌토서팁의 3상 결과가 실제로 시험하는 것은 계산 모델이 고른 표적이 사람 몸에서 끝까지 버티느냐입니다.

글 오레놀 대덕