세포를 죽이는 약, 세포의 입을 막는 약

네이처 에이징에 늙은 세포의 염증 분비를 줄이는 방법을 다룬 논문 두 편이 실렸고, 26일 같은 저널이 두 논문을 나란히 평가하는 동반 논평을 함께 냈습니다. 두 연구진이 사용한 약은 호르몬 수용체 양성 유방암 치료에 이미 승인된 CDK4/6 억제제입니다.

두 논문의 공통된 결론은 사이클린 D와 CDK4·CDK6이라는 한 쌍의 단백질이 늙은 세포의 염증 분비물을 좌우한다는 것입니다. 그동안 노화 연구에서 주로 시도된 방식은 늙은 세포를 골라 죽이는 것이었고 결과는 엇갈렸는데, 두 연구진은 세포를 그대로 둔 채 염증 분비만 멈추게 하는 쪽을 택했습니다.

라제시 연구진은 사이클린 D1과 그 짝인 CDK6이 늙은 세포에서 염증 유전자를 켜는 과정을 추적했습니다. 이 과정은 DNA 손상이 쌓이는 데서 시작하며, 손상에서 떨어져 나온 염색체 조각이 세포질로 흘러나오면 바이러스 침입을 감시하는 세포 내 장치가 그것을 침입자로 읽고 염증 경보를 울립니다. 늙은 쥐의 간에서 사이클린 D1 유전자를 없애거나 임상용 억제제인 팔보시클립을 투여하자 DNA 손상과 염증 유전자가 줄었고, 운동 기능과 노쇠 지표가 좋아졌습니다.

왕 연구진은 다른 경로를 제시했습니다. 항암화학요법 뒤에, 그리고 나이가 들면서 쌓이는 늙은 세포는 NF-κB와 연결된 염증 분비물을 내는데, 또 다른 CDK4/6 억제제인 아베마시클립을 짧게 쓰자 이미 만들어진 늙은 세포에서 그 분비가 눌렸습니다. 해당 세포의 종양 촉진 활성이 줄었고 항암화학요법을 받은 쥐의 신체 기능도 좋아졌습니다. 이 기전은 비타민 A 신호를 지납니다. CDK4와 CDK6은 NF-κB와 결합했고 CDK4는 비타민 A 수용체와도 붙었는데, 아베마시클립이 그 결합을 끊었습니다.

팔보시클립과 아베마시클립은 호르몬 수용체 양성 유방암에 쓰이는 승인된 약입니다.

같은 약이 암 병동에서는 반대 방향으로 쓰입니다. CDK4/6 억제제는 암세포의 분열을 멈춰 세우는 약이고, 멈춰 선 세포는 늙은 세포가 됩니다. 노화를 일으키는 용도와 노화의 해악을 줄이는 용도에 같은 분자가 동원되는 셈입니다.

같은 스위치에서 갈라지는 두 가지 효과

세포가 나뉘려면 브레이크가 풀려야 하고, CDK4와 CDK6은 사이클린 D와 짝을 이뤄 그 브레이크를 푸는 스위치 역할을 합니다. 억제제는 이 스위치를 잠가 분열을 멈춰 세웁니다.

늙은 세포는 두 가지 일을 동시에 합니다. 더 이상 나뉘지 않으면서, 주변으로 염증 신호를 뿜습니다. 오랫동안 이 둘은 한 덩어리로 여겨졌습니다. 늙어서 분열을 멈췄고 멈췄기 때문에 염증을 낸다는 설명이었습니다.

두 논문이 가리키는 것은 이 두 가지가 같은 스위치에서 갈라져 나온다는 점입니다. 그렇다면 스위치를 잠갔을 때의 결과는 약을 어떤 세포에 넣었느냐에 따라 달라집니다. 아직 나뉘는 암세포에 넣으면 분열이 멈추면서 그 세포가 늙은 세포가 되고, 이미 멈춘 세포에 넣으면 더 멈출 것이 없어 염증 분비를 끄는 효과만 남습니다.

이 구분은 치료의 형태를 바꿉니다. 늙은 세포를 골라 죽이는 약은 빈자리를 메울 세포가 있어야 하는데, 나이가 들수록 그 능력은 떨어집니다. 세포를 그대로 두고 염증 분비만 막으면 조직이 비는 위험은 작아지지만, 약을 끊으면 분비가 다시 시작됩니다. 이 경우 투약은 한 차례로 끝나지 않고 계속 이어져야 합니다.

두 논문이 그린 경로가 서로 다르다는 점은 그대로 남습니다. 한쪽은 DNA 손상과 그 조각을 읽는 감지 장치를 지나고, 다른 쪽은 비타민 A 신호와 NF-κB를 지납니다. 같은 스위치에서 출발해 다른 길로 갔으며, 어느 길이 사람에게서 주로 작동하는지는 이번 연구들이 답하지 않습니다.

탈리도마이드가 돌아온 길

전례가 있습니다. 탈리도마이드는 1950년대 입덧약으로 팔렸다가 수천 명의 아이에게 사지 기형을 남기고 시장에서 쫓겨난 약입니다. 그 같은 분자가 1998년 나병의 합병증에, 2006년 다발성 골수종에 미국에서 승인됐습니다. 한쪽에서는 재앙이고 다른 쪽에서는 치료였습니다. 차이를 만든 것은 분자가 아니라 누구에게 언제 주느냐였다는 점에서 모양이 같습니다.

다른 점이 더 중요합니다. 탈리도마이드가 돌아올 수 있었던 것은 누가 이 약을 받아도 되는지를 가려내는 처방 관리 제도를 함께 만들었기 때문입니다. 그리고 그 약이 겨눈 상대는 병 이름이 붙은 환자였습니다. 노화에는 아직 병 이름이 없고, 이름이 없으면 승인을 받을 문도 없습니다. 이 약들이 노화 치료제로 등록되려면 문을 먼저 만들어야 합니다.

반대 근거도 분명합니다. 팔보시클립이 유방암 세포에서 만들어 낸 늙은 세포가 인터루킨-8 같은 신호로 면역세포를 불러모으는 염증 분비물을 낸다는 보고가 있었고, 같은 약이 주변 조직을 늙게 만들어 암의 전이를 늘렸다는 동물 연구도 있습니다. 이번 두 논문이 본 것은 이미 늙은 세포에 짧게 쓰는 경우입니다. 두 상황이 다르다는 것이 이 결과의 전제이고, 사람에게서 그 경계가 유지되는지는 확인되지 않았습니다. 이 약들은 백혈구 수치를 떨어뜨리는 부작용으로 잘 알려져 있습니다. 암 환자가 감수할 만한 값이 건강한 노인에게도 그런지는 다른 질문입니다.

남는 것

첫째, 노화 개입의 형태가 시술에서 처방으로 바뀝니다. 죽이는 방식은 간헐적으로 쓰고 빠지는 구조였습니다. 입을 막는 방식은 매일 먹는 약입니다. 값을 치르는 기간도, 부작용을 견뎌야 하는 기간도 달라집니다.

둘째, 대상을 고르는 일이 다시 앞으로 나옵니다. 이 자리에서 51건의 개입을 한 자로 다시 재본 연구를 살펴봤습니다. 거기서도 결론을 가른 것은 약이 아니라 누구에게 주었느냐였습니다. 같은 CDK4/6 억제제가 나뉘는 세포에는 노화를 만들고 멈춘 세포에는 침묵을 만듭니다. 이 약의 값은 분자가 아니라 환자 선별에 붙습니다.

셋째, 노화 신약의 출발점이 종양학 서랍입니다. 세포 분열과 노화가 같은 장치를 나눠 쓴다면, 지난 수십 년 동안 암을 겨누고 만들어진 약들이 그대로 노화 후보군이 됩니다. 새 분자를 찾는 일보다 이미 있는 약의 두 번째 용법을 증명하는 일이 빨라집니다. 다만 그 증명을 받아 줄 적응증이 아직 없습니다.

같은 알약이 한쪽 진료실에서는 세포를 멈춰 세우는 데 쓰이고, 다른 쪽에서는 이미 멈춘 세포를 조용하게 만드는 데 쓰일 수 있습니다. 달라지는 것은 약이 아니라 그 약을 받는 사람입니다.