미토콘드리아 표면을 코팅해 세포 흡수를 높였다

연구진이 분리한 미토콘드리아 표면에 폴리에틸렌글리콜과 세포투과성 펩타이드를 층으로 붙여 세포 안으로 들어가는 효율을 높였다는 결과를 내놨습니다. 미토콘드리아 이식은 2000년대부터 시도돼 왔지만 전달 단계에서 막혀 좁은 적응증을 벗어나지 못했습니다.

노화 연구 뉴스레터 파이트에이징은 11일 미토콘드리아 이식의 오래된 병목을 다룬 논문 한 편을 소개했습니다. 같은 날 학술지 Advanced Materials Interfaces에 공개된 연구입니다(doi 10.1002/admi.70583, 지난 자료·원공개 08/11). 연구진은 분리한 미토콘드리아 표면에 지질이나 탄소사슬을 단 폴리에틸렌글리콜을 붙여 물의 층을 만들고, 그 위에 말레이미드 결합으로 세포투과성 펩타이드를 달았습니다. 이렇게 표면을 손본 미토콘드리아는 세포 안으로 효율적으로 들어갔고, 들어간 뒤 호흡활성이 올라갔습니다. 흡수율이나 투여량 수치는 공개된 초록 수준에서 제시되지 않았고, 아직 세포 실험 단계입니다.

미토콘드리아 이식 자체는 새로운 시도가 아닙니다. 2000년대부터 소아 심근 허혈 같은 좁은 적응증에서 임상 시도가 이어져 왔습니다. 기능이 떨어진 미토콘드리아를 가진 세포에 정상 미토콘드리아를 넣어 준다는 개념으로, 기전 자체는 복잡하지 않습니다.

이 개념이 20년 넘게 좁은 적응증에 머문 이유는 미토콘드리아 자체보다 전달 과정에 있었습니다. 분리한 미토콘드리아는 목적지에 닿기 전에 기능을 잃고, 닿아도 세포가 잘 받아들이지 않았습니다.

전달을 막아 온 조건

세포에서 뽑아낸 미토콘드리아는 몇 시간 안에 막전위를 잃습니다. 서로 엉겨 덩어리를 이루고, 표면에 혈장 단백질이 달라붙으면 면역계가 이를 먼저 알아보고 대식세포가 제거합니다. 목적지 세포까지 살아서 닿는 비율이 낮으니 필요한 투여량은 그만큼 커집니다. 미토콘드리아는 화학적으로 합성할 수 없고 살아 있는 세포에서 뽑아내야 하기 때문에, 투여량이 늘어나면 원가도 함께 오릅니다. 이 분야의 제조 부담은 여기서 나옵니다.

폴리에틸렌글리콜 층은 이 가운데 두 가지를 함께 다룹니다. 물 분자를 붙들어 입자 사이의 거리를 유지하니 덩어리가 덜 생기고, 단백질이 표면에 달라붙는 것을 막으니 면역계에 덜 인식됩니다. 여기까지는 mRNA 백신의 지질나노입자가 쓰던 방식과 같습니다.

다만 이 층은 세포 안으로 들어가는 과정에는 도움이 되지 않고, 오히려 세포막과의 상호작용을 줄이는 쪽으로 작동합니다. 연구진이 그 위에 세포투과성 펩타이드를 덧붙인 이유입니다. 면역계에 인식되지 않으려는 조건과 세포막을 통과하려는 조건은 서로 반대 방향이어서, 두 기능을 한 표면에 층으로 나눠 쌓는 설계가 나왔습니다. 바깥층은 항체 같은 다른 분자로 교체할 수 있는 자리로도 설계됐습니다. 어느 조직을 표적으로 삼을지는 나중에 정할 수 있다는 뜻입니다.

mRNA 전달 기술과의 차이

mRNA 전달 기술이 비슷한 과정을 먼저 거쳤습니다. mRNA는 1990년대부터 알려져 있었지만 20년 넘게 약이 되지 못했는데, 분자 자체의 문제라기보다 세포에 닿기 전에 분해됐기 때문입니다. 지질나노입자가 이 문제를 해결하자 몇 년 만에 수십억 도즈가 공급됐습니다. 병목이 물질 자체보다 전달 수단에 있었다는 점에서 지금의 상황과 구조가 비슷합니다.

다른 점도 있습니다. mRNA는 분자이고 미토콘드리아는 지름 0.5에서 1마이크로미터의 소기관이라 크기가 세 자릿수 다릅니다. 지질나노입자가 쓰던 세포 흡수 경로에 그대로 얹힐 수 없고, 세포 안에 들어간 뒤에도 분해되지 않고 기능하는 상태로 자리를 잡아야 한다는 조건이 하나 더 붙습니다. 공급 방식도 다릅니다. mRNA는 서열만 알면 합성할 수 있지만 미토콘드리아는 살아 있는 세포에서 뽑아내야 하므로, 전달 문제가 풀려도 원료 공급망 문제가 남습니다.

규제와 생산에 남은 변수

규제상 이 물질이 어디에 속하는지는 아직 정해져 있지 않습니다. 소기관은 분자로도 세포로도 분류되지 않아서, 역가를 무엇으로 측정할지와 무엇을 규격으로 삼을지가 합의되지 않은 상태입니다. 임상 진입 속도를 정하는 것은 기전보다 이 정의일 가능성이 큽니다.

생산 설비는 절반쯤 갖춰져 있습니다. 폴리에틸렌글리콜 지질과 표면 개질 공정은 mRNA 시대에 지어진 설비와 인력을 그대로 쓸 수 있습니다. 반면 미토콘드리아 채취와 품질관리는 세포치료제 쪽 공정을 빌려야 하고, 이쪽은 배치 단위 생산이라 비용 곡선이 다릅니다.

이번 논문이 확인한 범위는 표면을 손본 미토콘드리아가 세포 안으로 더 잘 들어간다는 데까지입니다. 들어간 미토콘드리아가 얼마나 오래 기능을 유지하는지, 동물이나 사람에서도 같은 결과가 나오는지는 아직 측정되지 않았습니다.

이번 결과는 흡수 효율 수치보다 병목이 어디에 놓여 있는지를 보여 준다는 점에서 눈여겨볼 만합니다. 노화 치료 연구는 그동안 어떤 표적을 칠 것인가에 무게를 실어 왔는데, 이 논문이 다루는 것은 그 표적에 닿는 수단이고 두 문제는 따로 풀립니다. 미토콘드리아 이식이 좁은 적응증을 벗어날 수 있을지는 기전보다 전달 방식과 규격 정의에서 갈릴 가능성이 큽니다.