메트포르민 노화 임상, 아직 참가자 0명

노화 연구 뉴스레터 파이트에이징이 20일 메트포르민의 노화 억제 근거를 정리한 리뷰를 전했습니다. 리뷰는 사람의 수명과 사망률에 대해서는 효과가 거의 또는 전혀 없다는 최근 근거를 함께 실었고, 노화 자체를 표적으로 삼은 대규모 임상 TAME는 자금을 채우지 못해 아직 참가자를 한 명도 등록하지 못한 상태입니다.

파이트에이징이 소개한 리뷰는 학술지 Aging에 실린 논문입니다(doi 10.18632/aging.206407). 리뷰는 2형 당뇨와 대사증후군에서 메트포르민의 효과는 확립되었다고 정리하면서, 사람의 수명과 사망률에 대해서는 효과가 거의 또는 전혀 없다는 최근 근거를 함께 실었습니다.

가장 자주 인용되는 반례는 MeMeMe 시험입니다. 1,400명이 넘는 참가자에서 메트포르민은 2형 당뇨 발생을 잘 막았지만, 암과 심혈관질환과 사망에 대해서는 예방 효과가 확인되지 않았습니다. TAME는 노화 자체를 표적으로 잡은 첫 대규모 임상으로 설계됐지만 자금을 채우지 못해 지금까지 참가자를 한 명도 등록하지 못했습니다. 니르 바질라이는 지금 이 시험을 미 보건고등연구계획국(ARPA-H)이 맡고 있으며, 여기서 두 개의 시험이 나올 것이고 그중 하나는 일라이릴리가 GLP-1 작용제로 진행하는 TAME형 시험이라고 밝혔습니다.

자금난의 배경으로는 특허가 풀린 값싼 약이라 대규모 임상 비용을 댈 제약사가 없다는 점이 꼽힙니다. 다만 동물 실험과 사람 관찰 자료가 20년 넘게 쌓이는 동안에도 근거가 한 방향으로 정리되지 않았다는 사실은 자금 문제만으로 설명되지 않습니다. 쌓인 자료 안에서 결과가 서로 어긋나는 대목이 여럿 있습니다.

AMPK 경로와 운동 효과가 함께 걸린다

메트포르민의 노화 억제 논리는 AMPK에서 출발합니다. 세포의 에너지가 모자란다는 신호가 켜지면 mTOR가 눌리고, 미토콘드리아 생합성과 자가포식이 올라가며, 후성유전학적 변화가 따라옵니다. 리뷰는 장내 미생물 경로도 함께 적었습니다. 단쇄지방산을 만드는 균이 늘면서 염증과 대사에 이롭게 작용한다는 설명입니다.

같은 경로는 근육에도 걸립니다. 운동이 근육을 키울 때 쓰는 경로가 mTORC1인데, 메트포르민은 AMPK를 켜서 이 경로를 누릅니다. MASTERS 시험에서 고령 참가자 94명이 14주 동안 저항운동을 했을 때, 하루 1,700밀리그램을 먹은 쪽은 위약을 먹은 쪽보다 제지방량과 넓적다리 근육량이 덜 늘었습니다. 유산소 운동을 시킨 다른 시험에서는 메트포르민이 근육 미토콘드리아 호흡 능력의 향상을 막았습니다.

두 결과는 부작용 항목으로 분류되지만, 약이 설계된 기전대로 작동한 결과이기도 합니다. 노화를 늦춘다고 보는 기전과 운동의 이득을 깎는 기전이 같은 경로에서 나오기 때문입니다. 증상이 없는 사람이 수십 년 복용하는 약이라면 이득과 위험을 함께 따져야 하는데, 이 약에서는 그 계산에 운동 효과의 감소가 들어갑니다.

관찰 자료가 가진 한계

메트포르민의 노화 관련 근거는 상당수가 당뇨 환자의 진료기록을 뒤로 훑은 관찰 자료에서 나왔습니다. 이런 자료에는 약을 꾸준히 챙겨 먹는 사람이 원래 더 건강하다는 사실이 섞여 들어갑니다. 1990년대까지 에스트로겐 대체요법도 관찰 연구에서는 심혈관질환을 줄이는 것으로 보였지만, 참가자를 무작위로 배정해 다시 물었을 때는 같은 방향의 결과가 나오지 않았습니다.

두 사례에는 차이도 있습니다. 에스트로겐은 무작위 시험이 실제로 이뤄져 답이 나왔고, 메트포르민은 아직 그 단계에 닿지 못했습니다. 검증이 시작되지 않은 상태이기 때문에 이 약을 실패로 적기에도 이릅니다.

근거가 만들어지는 조건은 이번 리뷰에서 눈여겨볼 대목입니다. TAME를 이어받은 계획의 한 축이 GLP-1 작용제라면, 시험을 진행하려면 비용을 댈 주인이 있는 약이어야 한다는 조건이 먼저 작동한 것으로 볼 수 있습니다. 값이 싼 약일수록 대규모 임상을 감당할 주체를 찾기 어렵습니다. 여기에 같은 약이 운동하는 사람과 운동하지 않는 사람에게 다른 방향으로 작용한다면 대조군을 어떻게 구성하느냐가 결과를 좌우하게 되고, 대상자를 고르는 단계에서 결론의 폭이 미리 좁아집니다.

그사이 처방은 이미 이뤄지고 있습니다. 메트포르민은 허가된 적응증 밖에서 노화를 목적으로 처방되고 있고, 근거는 그 사용 속도를 따라잡지 못했습니다. 60년 넘게 쓰인 약이지만 사람의 노화에 대해 이 약이 무엇을 하는지는 아직 무작위 시험으로 확인되지 않은 상태입니다.