노화 연구 표적이 면역계로 옮겨갑니다

노화 연구의 표적이 늙은 조직에서 면역계로 옮겨가고 있습니다. 면역계와 노화를 연결한 리뷰 논문이 잇따라 나왔고, 같은 방향의 항체 치료제를 사람에게 투여한 1b상 결과도 공개됐습니다.

노화 연구 뉴스레터 파이트에이징은 17일 면역계와 노화를 다룬 리뷰 세 건을 한꺼번에 소개했습니다. 젊은 면역계는 노화세포를 찾아내 제거하지만 나이가 들면 그 감시 기능이 떨어진다는 것이 세 리뷰의 공통된 설명입니다. 동시에 노화세포는 표면 표지를 바꿔 면역 감시를 빠져나갑니다.

지난달 Nature Aging에 실린 연구는 이런 변화가 시작되는 지점으로 골수를 지목합니다. 늙은 조혈줄기세포가 이른바 훈련된 면역을 통해 만성 저등도 염증을 만들어 내고, 미토콘드리아 탈아세틸화효소 SIRT3가 그 과정을 억제하는 브레이크로 작동한다는 내용입니다. 연구진이 생쥐 조혈줄기세포에 SIRT3를 과발현시키자 혈액 계통뿐 아니라 멀리 떨어진 조직의 기능, 인지와 운동 능력의 노화성 저하까지 완화됐습니다.

훈련된 면역이라는 개념

훈련된 면역은 선천면역에도 기억이 남는다는 개념입니다. 면역학에서 기억은 오랫동안 항체를 만드는 후천면역의 기능으로 설명돼 왔습니다. 그러나 선천면역에서도 기억이 관찰되며, 이 기억은 골수의 전구세포 수준에 찍히는 후성유전학적 표시의 형태를 띱니다. 한번 새겨지면 그 세포에서 만들어지는 면역세포들이 염증 프로그램을 지닌 채 조직으로 나갑니다.

이 설명이 맞다면 노화성 염증을 이해하는 순서가 달라집니다. 그동안은 낡은 조직이 보내는 구조 신호가 염증을 부른다고 봤지만, 골수에서 이미 염증 모드로 설정된 세포가 몸 전체로 공급된다는 그림도 가능해집니다. 같은 염증이라도 시작되는 곳이 다르면 개입 지점이 달라지는데, 장기를 하나씩 고치는 대신 공급원을 손보는 쪽이 효율적일 수 있기 때문입니다.

다만 이 설명이 면역을 무작정 강화하면 된다는 뜻은 아닙니다. 나이 든 면역계는 노화세포를 찾아내는 감시 기능이 떨어진 상태에서 염증 반응은 오히려 늘어나 있습니다. 연구자들이 목표로 삼는 것도 면역 반응의 세기를 키우는 쪽보다는 균형을 되돌리는 쪽입니다.

사람에게 투여한 1b상

그 재조정을 사람에게 시도한 결과가 지난달 Nature Medicine에 실렸습니다(지난 자료, 원공개 07/14). 이스라엘 기업 이뮤노브레인이 개발한 IBC-Ab002는 암 치료에 쓰는 면역관문 억제제와 같은 계열의 항체입니다. PD-L1을 막아 면역에 걸린 제동을 푸는 방식이며, 종양 대신 뇌를 도울 말초의 면역세포를 불러들이는 것을 목표로 합니다. 과학적 뿌리는 바이스만 연구소의 미할 슈바르츠가 25년 넘게 쌓아 온 작업에 있습니다.

투여 설계가 이 약의 특징입니다. 반감기를 짧게 만들고 3개월에 한 번씩 네 차례만 투여합니다. 약효가 누적 노출보다 순간 최고농도에 좌우된다는 전제 위에 서 있는 구조입니다. 면역 억제를 오래 풀어 두면 자가면역 부작용이 따라오기 때문에, 억제를 짧게 풀었다가 되돌리는 방식을 택했습니다.

참가자는 40명이고 1차 목표는 안전성이었습니다. 약물 관련 중대 이상반응은 없었고, 아밀로이드 항체 치료제에서 문제가 됐던 아밀로이드 관련 영상 이상도 보고되지 않았습니다. 높은 용량군에서는 뇌척수액의 신경 손상 지표가 좋은 방향으로 움직였지만 통계적 유의성에는 이르지 못했습니다. 40명 규모의 시험에서 효능을 말하는 것은 시험 설계가 감당할 수 있는 범위를 넘어섭니다.

암 면역치료와의 비교

이런 접근이 가능해진 배경에는 암 치료의 경험이 있습니다. 20세기 내내 항암제는 종양을 직접 죽이는 약이었고, 지난 15년 동안 가장 큰 변화는 표적을 암세포에서 면역계로 옮긴 것이었습니다. 암세포가 면역세포에 걸어 둔 제동을 푸는 약이 나오면서 일부 암종은 만성질환에 가깝게 관리되기 시작했습니다. 지금 노화 연구가 택한 방향도 표적을 병소에서 면역계로 옮긴다는 점에서 구조가 같습니다.

조건은 다릅니다. 암 치료는 몇 달 투여하면서 독성을 감수할 여지가 있지만, 노화를 겨냥한 약은 증상이 없는 사람에게 수십 년 쓰는 것을 전제로 합니다. 요구되는 안전성 기준이 달라지고, 그 차이가 이번 시험의 투여 간격과 반감기 설계에 그대로 반영돼 있습니다. 기전은 암 치료에서 빌려 오더라도 용법은 처음부터 다시 짜야 하는 셈입니다.

남은 과제

여러 리뷰가 공통으로 지목하는 걸림돌은 바이오마커입니다. 18일 같은 뉴스레터가 소개한 또 다른 리뷰의 결론도 그것이었습니다. 규제당국이 받아들일 만큼 표준화된 지표가 없으면 약이 얼마나 잘 듣는지를 증명할 방법이 없습니다.

표적이 조직에서 골수로 옮겨가는 것 자체에도 위험이 따릅니다. 하나의 개입이 여러 장기를 한꺼번에 건드릴 수 있다는 점은 효율을 높이는 방향이면서 동시에 부담이 되는데, 부작용 역시 같은 경로를 따라 퍼지기 때문입니다.

이번 흐름에서 눈여겨볼 대목은 효능 수치보다 이 접근이 이미 만들어진 산업 기반 위에 놓여 있다는 점입니다. 단클론 항체 생산 설비와 면역관문 약물의 규제 경로는 지난 10년간 암 치료가 닦아 둔 것이고, IBC-Ab002는 그 경로를 그대로 활용합니다. 새로운 양식을 첫 단계부터 만들어야 하는 유전자치료나 세포 재프로그래밍 계열과 개발 속도가 달라질 수 있는 이유가 여기에 있습니다.

이번 달 공개된 자료들이 보여 준 범위는 면역계를 겨냥한 설계가 사람에게 안전하게 시도될 수 있다는 데까지입니다. 약이 실제로 듣는지는 더 큰 시험에서 확인해야 하고, 그 확인을 가능하게 할 표준 지표는 아직 마련돼 있지 않습니다.