근감소증의 원인을 간의 젖산 처리에서 찾은 연구

일본 국립장수의료연구센터 연구팀이 나이 든 생쥐에서 간이 젖산을 제대로 처리하지 못하면 근육 안에 젖산이 쌓여 산성화되고, 이것이 근감소증의 근본 원인이라는 연구를 사이언스 어드밴시스에 발표했습니다(지난 자료·원공개 09/04). 간에서 HIF1α라는 단백질을 활성화하자 생쥐의 근력 저하가 줄었습니다.

누가 무엇을 발견했나

근감소증은 나이가 들면서 근육의 힘과 양이 함께 줄어드는 병입니다. 낙상과 골절의 위험을 키우지만 왜 생기는지는 아직 한 가지로 정리되지 않았습니다. 이번 논문은 이토 나오키 등 국립장수의료연구센터 노화과학연구센터 연구진이 준텐도대, 국립암센터, 국립순환기병연구센터와 함께 쓴 것으로, 9월 4일 사이언스 어드밴시스 12권 36호에 실렸습니다.

연구진은 생후 3~4개월의 젊은 생쥐와 18~20개월의 중년 생쥐, 26~28개월의 늙은 생쥐를 비교했습니다. 늙은 생쥐의 근섬유를 칼슘에 반응하는 형광 염료로 물들이자 약 20%가 비정상적으로 밝게 빛났고, 젊은 생쥐에서는 이런 섬유가 보이지 않았습니다. 이 섬유들은 에너지를 만드는 미토콘드리아가 부어 있었고 세포 안이 산성에 가까웠으며 젖산도 더 많이 쌓여 있었습니다. 젊은 생쥐의 근육에 젖산을 직접 주사하자 근육이 내는 힘이 줄어들어, 산성화만으로도 근력이 떨어진다는 점이 확인됐습니다.

젖산은 왜 근육에 남는가

근육이 힘을 쓸 때 포도당을 빠르게 태우면 젖산이 나옵니다. 젖산은 피를 타고 간으로 가서 다시 포도당으로 바뀌고, 그 포도당이 다시 근육으로 돌아옵니다. 간이 이 회수 작업을 제대로 하지 못하면 젖산은 핏속과 근육에 그대로 남습니다.

연구진이 젖산을 한꺼번에 넣어 주고 혈중 농도 변화를 재는 젖산 내성 검사를 해 보니, 18~20개월 생쥐는 젊은 생쥐보다 혈중 젖산이 훨씬 많이 올랐습니다. 동위원소로 표시한 젖산이 몸 안에서 어디로 가는지 추적한 실험에서는 나이 든 간의 젖산 처리 능력이 떨어져 있었습니다. 근육의 문제가 근육 밖의 장기에서 시작된다는 것이 논문의 주장입니다.

근력이 떨어지는 마지막 고리로 연구진은 NAD⁺를 짚었습니다. NAD⁺는 세포가 에너지를 만들 때 꼭 필요한 보조 분자입니다. 산성화된 근섬유에서는 NAD⁺가 줄어 있었고, NAD⁺를 만드는 효소 유전자(Nampt)를 근육에서만 없앤 생쥐는 근육 속 NAD⁺가 약 50% 줄면서 비슷한 기능 이상을 보였습니다.

간을 건드리자 근육이 나아졌다

치료 실험에는 두 가지 방법이 쓰였습니다. 하나는 신장성 빈혈 치료제로 판매되는 록사두스타트입니다. 산소가 부족할 때 켜지는 스위치 단백질인 HIF를 분해하는 효소를 막아 HIF가 계속 켜져 있게 하는 약입니다. 나이 든 생쥐에 체중 1kg당 10mg 또는 30mg을 주 3회, 3주 동안 복강에 주사하자 나이에 따른 근력 저하가 뚜렷하게 완화됐습니다.

다른 하나는 간에서만 작동하는 유전자 전달입니다. 연구진은 19개월 생쥐의 꼬리 정맥에 바이러스 운반체를 한 번 주사해 간에서 항상 켜져 있는 형태의 HIF1α가 만들어지게 했습니다. 이 생쥐들에서도 젖산 내성과 근육 산성화, 근감소 증상이 함께 개선됐고, 두 방법 모두 근육의 NAD⁺ 수치를 끌어올렸습니다.

한계와 반대 근거

모든 결과는 생쥐에서 나왔고, 실험마다 생쥐 수는 4~14마리였습니다. 록사두스타트 용량에 대해서는 연구진 스스로 임상에서 쓰는 양보다 훨씬 많았다고 밝혔고, 부작용을 고려한 적정 용량은 따로 연구해야 한다고 썼습니다. 근육의 양에 대한 효과도 제한적이었습니다. 젖산 주사는 근육 무게를 바꾸지 않았고, 록사두스타트는 다리 근육 가운데 넓다리네갈래근의 무게만 늘렸습니다. 이 결과만 놓고 보면 가설은 근육의 양이 줄어드는 현상보다 힘이 떨어지는 현상에 더 잘 들어맞습니다.

사람 자료는 엇갈립니다. 논문은 근감소증이 있는 노인에게서 젖산이 늘어 있었다는 다중오믹스 연구와, 혈중 젖산이 늘지 않았다는 혈장 대사체 연구를 함께 소개했습니다. 젖산 처리에 관여하는 신장의 역할은 신장에만 유전자를 전달할 수단이 없어 확인하지 못했다고 연구진은 적었습니다. 근감소증은 신경과 호르몬, 활동량 같은 여러 요인이 겹쳐 생긴다는 설명이 일반적이어서, ‘근본 원인’이라는 표현은 사람에서의 검증을 거쳐야 무게를 갖습니다.

관점

이 연구에서 눈여겨볼 대목은 근육의 노화를 간과 근육 사이의 대사 흐름으로 설명했다는 점입니다. 근감소증 치료제 후보는 대개 근육 자체를 키우는 쪽이었는데, 이 가설이 맞다면 간의 대사를 바로잡아 근력을 지키는 치료 경로가 새로 생깁니다.

록사두스타트가 이미 시판된 약이라는 점도 다음 단계를 앞당길 수 있는 조건입니다. 다만 생쥐에 쓴 용량이 임상 용량보다 크고 사람 자료가 엇갈리는 만큼, 노인의 젖산 내성과 근육 산성도를 직접 재는 연구가 먼저 나와야 약을 시험할 대상을 고를 수 있습니다.